イソジンうがいで新型コロナの重症化予防という話はどうなったか追いかけてみた

2020年8月の会見「うそみたいな本当の話」

新型コロナウイルス感染症の第四波の真っ最中で、とくに大阪府は厳しい状況だ。大阪と言えば、昨年2020年8月に大阪府吉村洋文知事が会見で「うそみたいな本当の話をさせていただきたい。ポビドンヨードを使ったうがい薬、目の前に複数種類ありますが、このうがい薬を使って、うがいをすることでコロナの陽性者が減っていく」と述べた。また、接待を伴う飲食店の従業員や医療介護者・介護従事者などに「ポビドンヨードうがい薬によるうがいを励行」を勧めた*1。ポビドンヨードを使ったうがい薬の代表的な商品がイソジンうがい薬である。会見はテレビで放送され、うがい薬の売り切れが続出したという。

ポビドンヨードに新型コロナウイルスを不活化する作用があるのは事実だ。ただ、それは試験管内、実験室内の話で、実地臨床の場において感染予防効果や重症化予防効果があるかどうかは別問題である。本記事では、重症化予防の臨床試験の話がメインであるが、その前に感染予防について簡単に述べておく。

感染予防効果について

感染予防は、他人から本人への感染予防と、本人から他人への感染予防とは区別される。うがいをした本人が他人からの感染を予防する効果があるとは吉村知事は言っていない。以前の研究では、通常の風邪についてはポビドンヨードによるうがいに感染予防効果は認められていない。水道水によるうがい群と比較したランダム化比較試験ではむしろ水道水群よりも成績が劣った*2。ポビドンヨードには風邪ウイルスを不活化する作用があるのに実地臨床において感染予防効果が水よりも劣る理由については明確にはわかっていないが、殺菌成分が常在細菌叢や正常粘膜に悪影響を及ぼしている可能性が考えられる。

本人から他人への感染予防効果については議論があるところだ。ウイルスに感染している人がポビドンヨード洗口を行うと、唾液中のウイルス量は少なくとも一時的には減り、他人に感染させる確率が減るだろうというのは合理的な考えだ。マスクをできない状況、たとえば歯科治療を受ける患者が医療従事者に感染させないためにポビドンヨード洗口が行われることがある*3。吉村知事が飲食店の従業員や医療介護者に励行したもの感染予防効果を期待してのことだ。ただ、臨床的にポビドンヨード洗口が感染を予防するという研究は現時点では発表されていない。

ポビドンヨード洗口は比較的安価で安全であり、歯科治療時のように回数が限られているのであれば施行してかまわないと個人的には考える。ただし、飲食店の従業員や医療介護者が日常的にポビドンヨード洗口を行うと、常在細菌叢や正常粘膜に悪影響を及ぼす懸念はある。また、ガラガラと喉の奥まで洗うと飛沫が飛ぶので、やるなら静かに口に含むだけがいいだろう。他人への感染予防を目的とするなら、ガラガラという行動を招きかねない「うがい」という表現ではなく「洗口」したほうが望ましいのではないか。

重症化予防について

さて、本命は重症化予防である。新型コロナウイルス感染症は、重症化する人がいる一方で、無症状や軽症にとどまる人もいる。その違いを説明する仮説の一つが、ウイルスが上気道に留まれば軽症で済むが、誤嚥などで唾液に含まれたウイルスが下気道に達することで重症化する、というものだ。すると、唾液中のウイルス量を減らせば重症化を抑制する可能性はある。少なくとも検証する価値はあるだろう。ポビドンヨード洗口は比較的安価で安全であり、もし重症化予防効果があるなら大きな福音となる。

2020年8月の発表資料では「ポビドンヨード含嗽で宿泊療養者の唾液ウイルス陽性頻度は低下する」というところまで示されていた。正直、発表資料だけでは「府の宿泊療養施設の療養患者（４１名）を対象」としたことはわかるものの、非含嗽群が何人で含嗽群が何人なのか、そのうち何人がウイルス陽性だったのかわからない*4。まあ、準備段階なので仕方ないのであろう。

ポビドンヨード含嗽によるウイルス陽性率の変化

また、重要なのはウイルス陽性率ではなく重症化率である。「はびきの医療センター発表資料」には、「ホテル宿泊療養施設でのポビドンヨード含嗽の重症化抑制にかかる観察研究」「宿泊療養から医療機関への入院搬送を endpoint として評価」とあって、これから重症化予防効果を検証するように読める。これが、2020年8月の段階。

臨床試験登録されていた

2020年11月の吉村知事のツイートでは、「うがい薬の第二次研究は現在進行中です。来年の1月か2月頃に研究成果が明らかになる予定と聞いています」とある。しかし、2021年4月の現在、まだ明らかになっていない。

MBS(毎日放送)！僕のうがい薬会見を散々批判してたけど、自社のトイレにポビドンヨードのうがい薬を置いてるやんか。思わず使っちゃったよ。ちなみに、うがい薬の第二次研究は現在進行中です。来年の1月か2月頃に研究成果が明らかになる予定と聞いています。今度は、細心の注意を払います。 pic.twitter.com/jP06gtOui0

— 吉村洋文（大阪府知事） (@hiroyoshimura) November 18, 2020

どういう状況なのか調べてみたところ、■臨床研究実施計画・研究概要公開システムに登録されていた。意外とちゃんとしている。出版バイアスや粉飾を避けるため、臨床試験は試験計画書の事前登録と公開が必要だとされている。事前登録を義務付けることで、小規模の臨床試験を複数回行って、期待するような結果が得られなかったものは発表せず、偶然でもよいので自説に都合のよい結果が出た研究だけ発表するといった不正を防げる。

主要評価項目を前もって具体的に定め、公表しておくことも重要である。そうしないと、多くの項目を手当たりしだい測定しておいて、たまたま改善した項目のみを強調するといった不正が可能になる。観察期間やサブグループ解析を含めると組み合わせは膨大になり、実際には効果がなくても偶然に見かけ上の有意差が生じてしまう恐れが大きくなる。主要評価項目は通常は一つだけで、そのほかに測定したいものは副次評価項目とする。よい臨床試験は、患者の利益に直結した重要な項目を主要評価項目としている。登録情報だけでも臨床試験の質はだいたいわかるものだ。

臨床試験登録情報を批判的に吟味してみた

さて、「COVID-19に対するポビドンヨード含嗽による唾液中ウイルスの低減効果に関する研究」も事前に登録され、情報が公開されている。

■COVID-19に対するポビドンヨード含嗽による唾液中ウイルスの低減効果に関する研究（臨床研究実施計画・研究概要公開システム）

私が参照したのは令和3年（2021年）3月10日が最終公表日のバージョンである。研究責任（代表）医師の所属機関は「大阪府立病院機構大阪はびきの医療センター」で、この研究で間違いないだろう。試験デザインは、無作為化比較（ランダム化比較試験）という質の高い試験方法だ。2020年8月の段階では観察研究とされていたが、これは期待できる。

対象は新型コロナ陽性の無症候・軽症例。介入群は「宿泊療養2日目から6日目までポビドンヨード含嗽を行うよう指示」され、対照群は「宿泊療養2日目から4日目まで水含嗽、5日目と6日目にはポビドンヨード含嗽を行うよう指示」される。介入群と対照群で重症化率に差があるかどうかをみれば、ポビドンヨード含嗽による重症化抑制効果を検証できる。

細かいこと言うと、盲検化されておらず、意識的あるいは無意識的に「介入群において重症化ではないと判断してしまう」バイアスが生じうる。たとえば、「宿泊療養から医療機関への入院搬送」をもって重症化だと評価すると、介入群ではギリギリまで搬送せずに粘る一方で、対照群ではちょっと悪化したらすぐ搬送する、といった操作で効果があるように見せかけることが可能になる。そのような疑惑を招かないような客観性の高い判断基準が必要だ。宿泊療養中だから画像検査はそうそうできないし、体温や酸素飽和度でも評価するのであろうか。

などと思いながら主たる評価項目を読んでみた。

宿泊療養2日目唾液検体の RT-PCR でウイルスが検出された被験者のうち、宿泊療養5日目における 唾液のRT-PCR による SARS-CoV-2 ウイルスの陰性化率

重症化抑制を検証するんじゃなかったのかよ！確かにウイルス陰性化率は客観的だけど代理指標にすぎない。まあでも、重症化を指標とすると有意差がつきにくいので、主要評価項目はウイルス陰性化率にしたんだろうな…。論文にしないといけないしね…。あえて重症化は副次的評価項目に回したんだろうな。

そんで、副次的な評価項目がこれ。

宿泊療養2日目唾液検体の RT-PCR でウイルスが検出された被験者のうち、宿泊療養6日目における唾液のRT-PCR による SARS-CoV-2 ウイルスの陰性化率

なんでだよぉ！6日目のウイルス陰性化率ってそんなに重要？百歩譲って、副次的評価項目は複数登録できるんだから、重症化率も入れるべきだろ！

なお、進捗状況は「募集中」だそうです。ウイルス陰性化率だけでなく、重症化を含めた患者中心のアウトカムについても検討し、有意差がつこうとつくまいときちんと結果を発表していただけることを期待しています。有意差を認めなかった研究が失敗なのではありません。研究の目的となった臨床的疑問に対して何も答えが得られなかった研究が失敗です。「この方法はどうやら効果がない（少なくとも有意差を認めるほどは効果は大きくない）」といったことが新しく判明することも研究の成果です。

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*1:■大阪府／大阪府立病院機構大阪はびきの医療センターによる新型コロナウイルス感染症患者への研究協力について

*2:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16242593/

*3:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1882761621000065

*4:テレビ番組のキャプチャでは「16人中約6.5人」など小数点が出てくる[ https://twitter.com/Sasazuki0630/status/1290861206652071940 ]。おそらく脱落があったものと思われるが何もかもわからない

「過剰診断とは治療不要の病気を診断すること」と説明しないほうがいいかもしれない

がん検診の文脈で広く受け入れられている過剰診断の定義は「治療しなくても症状を起こしたり、死亡の原因になったりしない病気を診断すること」である。この定義では、治療が必要かどうかには触れられていないが、治療しなくても症状や死亡の原因にはならないのだから、当然、治療は不要だ。そのため、「過剰診断とは治療が必要ではない病気を診断すること」と説明されるときがある。この説明でも間違ってはいないが、ときに誤解を招きうる。

有効ながん検診でも、がんや前がん病変と診断された中には一定の割合で過剰診断が含まれる。たとえばマンモグラフィーによる乳がん検診では、検診で発見・診断されたがんの20～30％が過剰診断、つまり、治療しなくても症状や死亡の原因にはならないものだ。しかし、実際には検診で診断された乳がんはほぼ全例治療されてしまう。なぜなら、診断した時点ではどの乳がんが過剰診断かどうか、区別できないからだ。過剰診断かどうかを治療前に完全に区別できる技術があれば、過剰診断ではない乳がんだけを治療すればいいのだが、現時点ではそのような技術はない。一定の割合で過剰診断が含まれることを承知の上で、すべて治療するしかない。

つまり、検診で発見・診断された乳がんは、一定割合で過剰診断が含まれるが、「治療の必要がある」。この論理を十分に理解していないと、「検診で発見・診断された乳がんは治療の必要がある」のだから、「検診で発見・診断された乳がんは過剰診断ではない」という誤解に結びついてしまう。

乳がんは診断されるとほぼ全例治療されてしまうが、子宮頸がん検診で発見された子宮頸部異形成（子宮頸部上皮内腫瘍）はそうではない。子宮頸部異形成が浸潤子宮頸がんに進行すると、命を落としたり、そうでなくても子宮全摘術のような侵襲性の高い治療を受けなければならなくなる。円錐切除術などの子宮頸部の局所切除で浸潤がんへの進行を予防できるが、そのような治療は多かれ少なかれ痛みや出血を伴うし、治療後に早産のリスクが高まる。

子宮頸部異形成は軽度、中等度、高度と分類でき、軽度異形成（CIN1）であれば治療はされずに経過観察（積極的監視）されるが、高度異形成（CIN3）は子宮頸部の局所切除が必要とされる。中等度異形成（CIN2）は国によって治療されたりされなかったりだが日本では経過観察されることが多い。
この情報だけで、高度異形成であっても過剰診断が多そうだ、ということはお分かりいただけるであろう。過剰診断である確率はグラデーションだ。中等度異形成が経過観察でも大丈夫とされているのに、高度異形成になったとたんに過剰診断である可能性が非常に低い、なんてことはありそうにない。実際のところ、高度異形成の過剰診断の割合は約50％～80％と推定されている*1。つまり、治療を要するものに限っても子宮頸部異形成の半数以上は過剰診断である。「治療が必要だから過剰診断ではない」とは言えない。切除した病理組織を詳しく調べても、ガイドラインに沿って適切に対応しても、過剰診断ではないとは言えない。過剰診断とはそういうものである。

仮の話として、子宮頸部異形成の治療を行っている臨床医が、「過剰診断を裏付けるような術後病理結果は出ていない」「過剰診断や治療にならないよう様々な基準をクリアした上で手術が行われている」などと学会で発表したとして、その医師はがん検診で広く受け入れられている過剰診断の定義について理解していないだけだ*2。査読がない学会や査読の緩い医学雑誌に発表はできても、一定のレベル以上の医学雑誌にはその主張が掲載されることはない。治療を受ける患者さんに対して適切な情報提供がなされているかもきわめて疑問だ。

残念ながら、過剰診断の定義をよく理解していない医師はまだまだいる。そのような医師は、過剰診断ではないかという指摘を、医療過誤の告発であるかのように受け取る。そのため「この症例は治療が必要であったがゆえに過剰診断ではない。診断・治療は適切であった」という的外れな反論をしてしまう。しかし、「過剰診断について議論することは良い科学であり、過誤の告発ではない」*3。私は良い科学を目指したい。徐々にだが過剰診断についての理解は進んでいるように感じる。このブログでの情報提供が状況改善に微力なりとも貢献していることを願う。

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*1:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10037103/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068430/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18407790/

*2:もしくは世界中の専門家がまだ誰も知らない、過剰診断がどうかを区別する魔法のような技術を開発したか

*3:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28765855/

テクテクライフ利根川渡河作戦

位置情報ゲーム『テクテクライフ』をはじめてみた

位置情報ゲームは、Ingressを数年間はプレイした。たいへん楽しかったが、あるときご近所の味方のエージェント（プレイヤー）に補足されて、コミュニティに誘われたところでやめた。飽きていたこともあったが、人間関係をわずらわしいと感じたからだ。ポケモンGOもしばらくやったが、レイドバトル（協力プレイ）が導入されたあたりで脱落した。位置情報ゲームは好きなので何かないかと考えていたところ、「テクテクライフ」というゲームをやってみた。

■テクテクライフ公式サイト

はじめてから2ヶ月ぐらい経ったが、なかなか面白い。基本は通った場所の地図をただ塗っていくだけ。競争も協力もない。ひたすら孤独に塗る。こういうのでいいんだよこういうので。移動スピードが早いからといってペナルティはないので、効率だけを考えるなら、ゲームの名称に反して、テクテク歩くのではなく鉄道や車などの乗り物に乗って移動するのがいいのだが、新型コロナウイルス感染症の流行でなかなか遠出ができない。もっぱら散歩および通勤で塗っている。

以前から休日には、１～２時間ぐらいかけた散歩に出かけるのだが、散歩する楽しみが増えた。IngressやポケモンGOでも「近所だけど行ったことのない場所」に行く機会ができて面白かったが、テクテクライフはポータルやポケストップのような特定の場所でなくても行く必要がある。通ったことのない小径に入り、見事な梅の木を見つけたりする。また、立ち止まって特定の場所で操作する必要がないのもいい。同行者に待ってもらわなくてもいいからだ。歩きスマホをさせないための工夫だとのこと。

通勤は同じ場所ばかり通るので新しく塗れるところはもうない。「ふだんの生活圏を塗ってしまったら、あとはやることが少ない」というのがテクテクライフの欠点である。旅行ができない現状ではなおさらそうだ。その救済措置というわけではないが、現在地以外の場所を塗る機能がついている。その一つが「街区ガチャ」だ。ゲーム内通貨を支払うことで全国のどこかの場所をランダムに一か所だけ塗れる。ちなみに課金しなくても実績解除やデイリーボーナスでゲーム内通貨は容易に手に入る。

自宅から遠いところも塗れる

いったん自宅から遠い場所を「街区ガチャ」で塗れば、その場所に接している場所を「となりぬり」することもできる。「となりぬり」は一定量のスタミナを消費するが、スタミナはゲーム内通貨や時間で回復する。私は最初に引いたガチャで千葉市美浜区打瀬を引いた。千葉市は行ったことがないし、これから行く機会があるかどうかわからないが、これがご縁で打瀬を起点に、毎日千葉市を塗りまくった。千葉市を４％塗ったぐらいで他の都道府県を塗りたくなった。各都道府県を塗ると実績解除になるのだ。

さて、どこを塗ろうか。どうせなら、行く機会の少ないところを塗りたい。東京都は今後、行く機会がある。そこで茨城県を目指して北上した。しかし、千葉県と茨城県の県境には利根川があったのだ。「となりぬり」は距離が遠いと塗れない。利根川ほどの広い川は越せないのである。

川なら上流に行けば細くなる。いつかは越えられるはずだ、と思って利根川の千葉県側をさかのぼっていたが、野田市で詰まった。野田市は西は江戸川、東は利根川で、合流地点から上流へは行けない。ええ？千葉県って川にはさまれていなかったっけ？「となりぬり」では千葉県から出られないのでは？*1。

もう一回「街区ガチャ」を引けばいいだけの話だが（使わないのでゲーム内通貨は大量にたまっていた）、それでは何かに負けた気がする。そこで気が付いた。野田市は一部利根川の向こうにある。

野田市の一部は利根川の茨城県側にある（赤矢印は加工）。どっかで見たような覚えがあったが、PATOさんの■千葉県の県境はぜんぶ川らしいので歩いて確かめてきた | SPOTだった。

なんとかして利根川を渡れ

これを利用すれば利根川を渡れるのではないか。作戦はこうだ。まず野田市のどこかの地区を80％以上塗る。利根川のこっち側が大半だから80％は塗れるはずだ。地区の80％以上を塗ると「はなれぬり」が使える。「はなれぬり」では、「となりぬり」できない街区も塗れる。ただ、「はなれぬり」はゲーム内通貨では使えない。月額780円か、3時間120円か、8時間250円かが必要だ。無料の体験コースもある。というかすでに私は月額780円を課金済みであった。利根川渡河作戦の開始である。

ひたすら野田市木野崎を塗った。1日では塗れない。ちまちまとスタミナの回復を待ちつつ、塗る。塗る。ゴルフ場は区域が細かくて塗るのが面倒だ。

やっと64％。

塗り面積割合に応じて水色が濃くなる。ちなみに、木野崎の南の三ツ堀が濃いのは、当初、三ツ堀地区から渡河しようとして失敗したから。野田市については、醤油問屋の若旦那がいたことと、春風亭一之輔師匠の出身地であることぐらいしか知らなかった。野田市の木野崎となるとテクテクライフをプレイしていなければ、一生ご縁がなかったかもしれない。いつか現地にも行って、千葉県と茨城県の県境を歩いて越えたい。

無事、木野崎地区を、80％塗ることができた。

木野崎地区を80％以上塗ったところ、「ぬり残し表示機能」を使って、利根川の向こう側にぬり残した街区を「はなれぬり」することができた。無事に利根川を渡り、茨城県を塗ることができた。作戦成功だ。その後、北上し、群馬県の東端、埼玉県の東北端を塗ってそれぞれ実績解除した後に、現在は福島県を目指して栃木県を北上中である。

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■Ingressと健康

*1:後日、江戸川の川幅の狭いところから春日部市南部へ渡れることに気づいた