一度に複数のがんを発見できる「夢の検査」
現在の日本で推奨されているがん検診は、胃がん、肺がん、大腸がん、子宮頸がん、乳がんの５種類だ。それぞれ、上部消化管内視鏡や胸部レントゲンなどの個別の検査を受ける必要がある。検査には時間や身体的な負担がかかるうえ、一つの検査で調べられる臓器も限られている。「一回の検査でいろいろながんが早期発見できればいいのに」と思うでしょ？実際、まだ研究段階ではあるものの、一度の検査で複数の臓器のがんを発見できる検査法が開発されている。こうした検査は「多がん種早期検出（MCED：Multi-Cancer Early Detection）」検査と呼ばれる。日本でも、『N-NOSE』（線虫がん検査）や『マイシグナル』といったMCED検査は数千円から数万円で利用可能だ。ただし、こうした検査によるがん検診が有用であるとは証明されていない。
がん検診として利用する以上、過剰診断や偽陽性といった害は避けられない。十分な検証が行われないまま、対価を取ってMCED検査を提供することには、倫理的な問題があると私は考える。いったんビジネスとして成立してしまうと、検査の有用性を厳密に検証する動機が弱まる。研究の結果、ヤブヘビで有用性が否定されれば、自らのビジネスに打撃を与えることになるからだ。そうなると、費用をかけて質の高い研究を行うよりも、自称医療ジャーナリストに提灯記事を書かせたり、有名人を広告塔に起用したりして、検査の宣伝に力を入れるほうが都合がよくなる。
さらに、こうした姿勢では国際的な競争力も失われてしまう。本当に有用な検査だと信じているなら、費用をかけて質の高い研究を行い、その有用性を証明すればよい。がん検診としての有用性が証明されれば、日本国内にとどまらず、世界中で使われるようになるだろう。実際、海外ではすでに大規模なランダム化比較試験が行われている。英国のNHS-Galleri試験では、血液中に存在する細胞遊離DNA（cfDNA）のメチル化パターンを解析し、がんに由来するシグナルの有無や、その発生臓器を推定する検査が検証された。参加者は14万人超。すげえ。その論文をご紹介しよう。
■Effect of Screening with Multicancer Early-Detection Test on Late-Stage Cancer Diagnosis
14万人超が参加した大規模臨床試験の結果は？
イギリス（イングランド）において、がんの診断を受けていない50～77歳の参加者から年に1回、最大で3回、採血を行った。1回目の採血後、介入群と対照群に1対1にランダム割り付けを行った。それぞれ対象は7万人超だった。介入群において、がんの疑いがあると判定されると、推定されたがんの発生部位に応じて精密検査への紹介が行われた。対照群では採血および検体の保存は行われたがMCED検査は行わなかった*1。主要評価項目は、事前に規定された12種類のがんにおけるステージ3または4のがんだった。両群の発生率は、3回の採血ラウンドが終了し、最後の参加者の3回目の来院から少なくとも12か月の追跡調査が行われた後に測定された。結果は、統計学的有意差なし。事前に規定された12種類のがんについて、ステージ3または4のがんの発生率は介入群で10万人年当たり300.5件、対照群で292.5件だった、発生率比は1.03、95％信頼区間0.92～1.14。
なかなか厳しい結果だ。今回の臨床試験では、がん検診におけるMCED検査の有用性は証明されなかった。進行がん（ステージ3～4）の発生率が本命の評価項目であったが、減らすどころか、傾向としてはちょっぴり増加している。
ただし、副次評価項目によっては期待できるものがある。たとえば、ステージ4の発生率比は0.86、95％信頼区間は0.74～1.00だった。多重検定によるタイプ１エラーを防ぐために有意差検定は行われていない。よしんば有意差があったとしても、多くの副次評価項目の一つであるので、有意差自体にはあまり意味がない。統計学的有意差を気にするよりも、期待できる臨床的意義を考察するほうが有意義であろう。ステージ3と4の合計を減らせなくても、ステージ4を減らせるのであれば、それは利益である。好意的に考えれば、介入群では早期発見・早期治療によってステージ4に進む前に治療できた一方、ステージ4に進む前の段階でステージ3として診断されたがんが増えたため、ステージ3と4の合計には差が出なかったという解釈も可能である。
がん検診の有効性は何をもって判断するのか
一般的には、がん検診を行うと、がんと診断される人の数は増える*2。実際、本試験でもステージ1と2のがんは対照群と比較して介入群で増えている（発生率比1.16、95％信頼区間1.03～1.30）。もちろん、検査によってがんが発生したわけではない。診断数が増えたのは、対照群でもいずれは診断されるはずのがんを早期に発見した「前倒し診断」や、生涯にわたって診断されることのなかったがんまで発見してしまう「過剰診断」によるものである*3。早期がんの診断が増えたのは想定内。
一方で、計画段階では、ステージ1～2で早期発見・早期治療することで、ステージ3～4のがんを減らせると期待された。進行がんの発生率を評価項目とすると、対照群において本当はどれぐらい未診断のがんがあるのかわからないという問題が生じてしまう。仮に対照群に未診断の進行がんが多ければ、両群の差が実際よりも小さく見えてしまう可能性がある。これは、検診の有効性を証明しようとする側にとって、やや不利に働く。しかし、研究者たちはこうした限界を承知したうえで、必要なサンプルサイズや統計学的検出力を検討し、評価項目を事前に定めているので、試験の結果が覆るわけではない。
一般的には、がん検診の有効性の評価項目は、がん死亡率だ。対照群でもがんで死亡するとほとんどが正確に数えられる。本試験でがん死亡率を主要評価項目としなかったのは、がん治療が進歩した現在はなかなかがんで死なないため、結果が出るまでに時間がかかるからであろう。本試験でもランダム化から5年後および8年後におけるがん特異的死亡率が副次評価項目にある。今後報告されるであろう。仮に将来、介入群でがん死亡率が有意に低いという結果が得られたとしても、検査の有効性を示唆する重要な知見にはなるが、今回の主要評価項目の結果が覆るわけではない。確証を得るには、原則として、がん死亡率を主要評価項目とした新たなランダム化比較試験が必要になる。
「臨床試験をしたら会社が潰れる」は言い訳にならない
質の高い臨床試験には、膨大な時間と費用がかかる。しかし、人々の健康や命に関わる以上、それは必要な時間であり、必要な費用である。一見、遠回りに思えるかもしれないが、有用性が不明な検査を十分な検証なしに広く普及させるよりも、科学的に有効性を確かめてから導入するほうが、結果としてより多くの人の命を救うことにつながる。
線虫検査を擁護する人の中には「中小ベンチャー企業がサービス開始前に大規模な臨床試験を実施していたら、結果が出るまでに会社が潰れてしまう」と主張する人もいる。しかし、企業の資金力や経営上の事情は、科学的な検証を省略してよい理由にはならない。この主張は、突き詰めれば「企業が存続するためなら、有効性が証明されておらず、利用者に害を及ぼす可能性のある医療サービスを提供してもやむを得ない」と言っているようなものだ。何も最初から大規模臨床試験を行わなくてもよい。無症状の人に対する検査として広く提供する前に、再発モニタリングや、がんの疑いのある患者に対する診断補助などで実績を積むといった方法もあるのに、それをしないのは、金儲けが主目的だとみなさざるを得ない。
