NATROMのブログ

ニセ医学への注意喚起を中心に内科医が医療情報を発信します。

「コロラド先生」のツイッターアカウント凍結と過去の発言について

積極的にHPVワクチンや新型コロナウイルス感染症について情報を発信していた「コロラド先生」*1のツイッターアカウントが凍結されたようである。異邦人氏のツイートを引用する。



「徹頭徹尾データに基づき素晴らしい発信」をしていたかどうかについては大いに疑問だが、アカウント凍結は私にとって残念なことである。というのも、BB45_Colorado氏は過去にHPVワクチンについてきわめて問題のある発言をしていたが、その検証が困難になったからだ。わかっている範囲内で言及しておく。

「害が利益を圧倒するHPVワクチンのようながらくた」「安易な導入を行った人間は死刑でよい」

ご承知の通りHPVワクチンは副作用の懸念のため諸外国と比較して日本で接種率が低い。とは言え、副作用や効果がよくわかっていなかったころにHPVワクチンに対して慎重な立場を取るのは一定の合理性はあった。しかし、BB45_Colorado氏の主張はそうした合理的な慎重論ではなく、知識不足による非科学的で乱暴な断定だった。たとえば、BB45_Colorado氏は「僕は、ワクチン接種積極論者だが、意味がなかったり、害が利益を圧倒するHPVワクチンのようながらくたには断固反対するし、安易な導入を行った人間は、死刑でよいと考えている」と述べた。

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https://archive.ph/FdcFH より引用

HPVワクチンが浸潤子宮頸がん罹患の減少と関連するというリアルワールドデータもすでに出ており、「害が利益を圧倒する」という主張が完全に誤りであることは今や多くの方々が同意できるだろう*2。浸潤子宮頸がん罹患減少のデータが出る前の発言であることを考慮し、百歩譲ったとして、「死刑でよい」という強い言葉が許されるのか

HPVワクチンの導入当時でも臨床試験では高病原性HPVの感染を防ぐことは示されていて、導入には合理的理由があった。だからこそ日本だけではなく諸外国でも導入された。医療には不確実性がある。もちろん、後日に検証なり批判なりは必要であるが、結果責任で「死刑でよい」とまで言われるようなら誰も新しい医療を導入しようとしなくなるだろう*3

「何で子宮頸がん検査を受けなかったんだ?????」

BB45_Colorado氏を擁護する「コロナ死者数を嘲笑う人間が野放しでコレ(BB45_Colorado氏は凍結)か」との発言についてだが、確かに他に凍結に値するアカウントが放置されているということはあるだろう。しかし、BB45_Colorado氏もまた、死者の尊厳を尊重しているとはとても言えなかった。私が一番許せなかったのは、「家族が子宮頸癌で死にました。子宮頸癌はワクチンで防げる病気です」というツイートに対する、「何で子宮頸がん検査を受けなかったんだ????????????????」「医者の家族でしょ?」「自称医者にしても何でこんなにあたま悪いの??????」というものだ。この発言についてはtoggetterにまとめられており、現時点でも確認可能である。


■「家族を子宮頸がんで亡くした。みなさんはHPVワクチン打ってください」→コロラド先生「何で子宮頸がん検査を受けなかったんだ?」 - Togetter


BB45_Colorado氏の「何で子宮頸がん検査を受けなかったんだ」発言の問題点は二つある。一つ目は子宮頸がん検診の限界をご理解していないように読み取れる点だ。がん検診の中でも子宮頸がん検診は優秀な部類だが、それでも子宮頸がん死を減らす効果は(報告によって差があるが)メタ解析では6~7割ぐらいだ*4。つまり子宮頸がん検診を受けても子宮頸がんで亡くなることはある。子宮頸がんで亡くなった「家族」が子宮頸がん検診を受けていたどうかは、ツイートからはわからない。子宮頸がん検診を受けたけれども亡くなったのかもしれない。

BB45_Colorado氏が子宮頸がん検診の限界を知らなかったとしたら勉強不足である。海外では子宮頸がん検診の受診率は高いものの、検診に限界があるためHPVワクチンが導入されたという経緯がある。そうしたこと基本的なことすらご存じないのにHPVワクチンの是非について論じることができようか。BB45_Colorado氏が子宮頸がん検診の限界を知っていたとしたら、子宮頸がん検診を受けても運悪く子宮頸がんでご家族を亡くしたかもしれない人に対して平然と「何で子宮頸がん検査を受けなかっただ????????????????」とツイートできるその心情を私は理解できないし理解したくもない。

BB45_Colorado氏の発言の問題点の二つ目は、医学的な妥当性とは別に、道徳的に許されるかどうかという点だ。よしんば子宮頸がん検診が完全にがんを防げるとしても、子宮頸がんで家族を失った人に対して、「何で子宮頸がん検査を受けなかっただ????????????????」「医者の家族でしょ?」という発言は適切か。コロナ死者数を嘲笑う人間だけではなく、子宮頸がんで亡くなった方やその家族を嘲笑う人間もまた、つい最近まで野放しになっていたものと、私は考える。

BB45_Colorado氏のアカウント凍結の理由を私は知らないが、ここで言及した以外にも引用すらはばかられるような発言は多数ある。何がひっかかったとしても全く不思議ではない。口喧嘩はネットの花というところも確かにあるが、BB45_Colorado氏を擁護するほうも、批判するほうも、最低限の節度は持っていただきたい。

*1:URL:https://twitter.com/BB45_Colorado

*2:浸潤子宮頸がん罹患の減少のデータが出てきたあたりからBB45_Colorado氏は、2価HPVワクチン(サーバリックス)が問題だったのであって、4価HPVワクチン(ガーダシル)はそうではないという論調に変化させたように見えた。過去の間違った発言の責任から逃れることを目的に、「HPVワクチン」を否定していたのではなくあくまでも「2価HPVワクチン」を否定していたことにしたかったのではないかと私は考える。しかしながら、過去の氏の発言を検索した限りでは2価も4価も区別せずにHPVワクチンをガラクタ呼ばわりしていたし、なんなら「サーバリックスやガーダシルは、先行した欧米で重篤な副反応が報告されているのに無視して承認したら、本邦では輪をかけて酷いワクチン禍を起こした国策エセ科学・エセ医療の最悪事例ですね」という発言をしていたことも確認している。アカウント凍結で過去のこうした無責任で間違った発言がなかったことになるのを危惧する

*3:仮にHPVワクチンを導入せず、のちに副作用が十分に小さく、がん罹患を減少させることが結果的に確認されたら(実際、確認されたのだが)「日本だけワクチンの導入を遅らせて多くの女性を子宮頸がんで殺した。死刑に値する」と当局の責任を追及する人がいそうだ

*4:マンモグラフィーによる乳がん検診が乳がん死を減らす効果は2割ぐらい

イソジンうがいで新型コロナの重症化予防という話はどうなったか追いかけてみた

2020年8月の会見「うそみたいな本当の話」

新型コロナウイルス感染症の第四波の真っ最中で、とくに大阪府は厳しい状況だ。大阪と言えば、昨年2020年8月に大阪府吉村洋文知事が会見で「うそみたいな本当の話をさせていただきたい。ポビドンヨードを使ったうがい薬、目の前に複数種類ありますが、このうがい薬を使って、うがいをすることでコロナの陽性者が減っていく」と述べた。また、接待を伴う飲食店の従業員や医療介護者・介護従事者などに「ポビドンヨードうがい薬によるうがいを励行」を勧めた*1。ポビドンヨードを使ったうがい薬の代表的な商品がイソジンうがい薬である。会見はテレビで放送され、うがい薬の売り切れが続出したという。

ポビドンヨードに新型コロナウイルスを不活化する作用があるのは事実だ。ただ、それは試験管内、実験室内の話で、実地臨床の場において感染予防効果や重症化予防効果があるかどうかは別問題である。本記事では、重症化予防の臨床試験の話がメインであるが、その前に感染予防について簡単に述べておく。

感染予防効果について

感染予防は、他人から本人への感染予防と、本人から他人への感染予防とは区別される。うがいをした本人が他人からの感染を予防する効果があるとは吉村知事は言っていない。以前の研究では、通常の風邪についてはポビドンヨードによるうがいに感染予防効果は認められていない。水道水によるうがい群と比較したランダム化比較試験ではむしろ水道水群よりも成績が劣った*2。ポビドンヨードには風邪ウイルスを不活化する作用があるのに実地臨床において感染予防効果が水よりも劣る理由については明確にはわかっていないが、殺菌成分が常在細菌叢や正常粘膜に悪影響を及ぼしている可能性が考えられる。

本人から他人への感染予防効果については議論があるところだ。ウイルスに感染している人がポビドンヨード洗口を行うと、唾液中のウイルス量は少なくとも一時的には減り、他人に感染させる確率が減るだろうというのは合理的な考えだ。マスクをできない状況、たとえば歯科治療を受ける患者が医療従事者に感染させないためにポビドンヨード洗口が行われることがある*3。吉村知事が飲食店の従業員や医療介護者に励行したもの感染予防効果を期待してのことだ。ただ、臨床的にポビドンヨード洗口が感染を予防するという研究は現時点では発表されていない。

ポビドンヨード洗口は比較的安価で安全であり、歯科治療時のように回数が限られているのであれば施行してかまわないと個人的には考える。ただし、飲食店の従業員や医療介護者が日常的にポビドンヨード洗口を行うと、常在細菌叢や正常粘膜に悪影響を及ぼす懸念はある。また、ガラガラと喉の奥まで洗うと飛沫が飛ぶので、やるなら静かに口に含むだけがいいだろう。他人への感染予防を目的とするなら、ガラガラという行動を招きかねない「うがい」という表現ではなく「洗口」したほうが望ましいのではないか。

重症化予防について

さて、本命は重症化予防である。新型コロナウイルス感染症は、重症化する人がいる一方で、無症状や軽症にとどまる人もいる。その違いを説明する仮説の一つが、ウイルスが上気道に留まれば軽症で済むが、誤嚥などで唾液に含まれたウイルスが下気道に達することで重症化する、というものだ。すると、唾液中のウイルス量を減らせば重症化を抑制する可能性はある。少なくとも検証する価値はあるだろう。ポビドンヨード洗口は比較的安価で安全であり、もし重症化予防効果があるなら大きな福音となる。

2020年8月の発表資料では「ポビドンヨード含嗽で宿泊療養者の唾液ウイルス陽性頻度は低下する」というところまで示されていた。正直、発表資料だけでは「府の宿泊療養施設の療養患者(41名)を対象」としたことはわかるものの、非含嗽群が何人で含嗽群が何人なのか、そのうち何人がウイルス陽性だったのかわからない*4。まあ、準備段階なので仕方ないのであろう。

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ポビドンヨード含嗽によるウイルス陽性率の変化


また、重要なのはウイルス陽性率ではなく重症化率である。「はびきの医療センター発表資料」には、「ホテル宿泊療養施設でのポビドンヨード含嗽の重症化抑制にかかる観察研究」「宿泊療養から医療機関への入院搬送を endpoint として評価」とあって、これから重症化予防効果を検証するように読める。これが、2020年8月の段階。

臨床試験登録されていた

2020年11月の吉村知事のツイートでは、「うがい薬の第二次研究は現在進行中です。来年の1月か2月頃に研究成果が明らかになる予定と聞いています」とある。しかし、2021年4月の現在、まだ明らかになっていない。



どういう状況なのか調べてみたところ、■臨床研究実施計画・研究概要公開システムに登録されていた。意外とちゃんとしている。出版バイアスや粉飾を避けるため、臨床試験は試験計画書の事前登録と公開が必要だとされている。事前登録を義務付けることで、小規模の臨床試験を複数回行って、期待するような結果が得られなかったものは発表せず、偶然でもよいので自説に都合のよい結果が出た研究だけ発表するといった不正を防げる。

主要評価項目を前もって具体的に定め、公表しておくことも重要である。そうしないと、多くの項目を手当たりしだい測定しておいて、たまたま改善した項目のみを強調するといった不正が可能になる。観察期間やサブグループ解析を含めると組み合わせは膨大になり、実際には効果がなくても偶然に見かけ上の有意差が生じてしまう恐れが大きくなる。主要評価項目は通常は一つだけで、そのほかに測定したいものは副次評価項目とする。よい臨床試験は、患者の利益に直結した重要な項目を主要評価項目としている。登録情報だけでも臨床試験の質はだいたいわかるものだ。

臨床試験登録情報を批判的に吟味してみた

さて、「COVID-19に対するポビドンヨード含嗽による唾液中ウイルスの低減効果に関する研究」も事前に登録され、情報が公開されている。


■COVID-19に対するポビドンヨード含嗽による唾液中ウイルスの低減効果に関する研究(臨床研究実施計画・研究概要公開システム)


私が参照したのは令和3年(2021年)3月10日が最終公表日のバージョンである。研究責任(代表)医師の所属機関は「大阪府立病院機構大阪はびきの医療センター」で、この研究で間違いないだろう。試験デザインは、無作為化比較(ランダム化比較試験)という質の高い試験方法だ。2020年8月の段階では観察研究とされていたが、これは期待できる。

対象は新型コロナ陽性の無症候・軽症例。介入群は「宿泊療養2日目から6日目までポビドンヨード含嗽を行うよう指示」され、対照群は「宿泊療養2日目から4日目まで水含嗽、5日目と6日目にはポビドンヨード含嗽を行うよう指示」される。介入群と対照群で重症化率に差があるかどうかをみれば、ポビドンヨード含嗽による重症化抑制効果を検証できる。

細かいこと言うと、盲検化されておらず、意識的あるいは無意識的に「介入群において重症化ではないと判断してしまう」バイアスが生じうる。たとえば、「宿泊療養から医療機関への入院搬送」をもって重症化だと評価すると、介入群ではギリギリまで搬送せずに粘る一方で、対照群ではちょっと悪化したらすぐ搬送する、といった操作で効果があるように見せかけることが可能になる。そのような疑惑を招かないような客観性の高い判断基準が必要だ。宿泊療養中だから画像検査はそうそうできないし、体温や酸素飽和度でも評価するのであろうか。

などと思いながら主たる評価項目を読んでみた。

宿泊療養2日目唾液検体の RT-PCR でウイルスが検出された被験者のうち、宿泊療養5日目における 唾液のRT-PCR による SARS-CoV-2 ウイルスの陰性化率

重症化抑制を検証するんじゃなかったのかよ!確かにウイルス陰性化率は客観的だけど代理指標にすぎない。まあでも、重症化を指標とすると有意差がつきにくいので、主要評価項目はウイルス陰性化率にしたんだろうな…。論文にしないといけないしね…。あえて重症化は副次的評価項目に回したんだろうな。

そんで、副次的な評価項目がこれ。
宿泊療養2日目唾液検体の RT-PCR でウイルスが検出された被験者のうち、宿泊療養6日目における唾液のRT-PCR による SARS-CoV-2 ウイルスの陰性化率

なんでだよぉ!6日目のウイルス陰性化率ってそんなに重要?百歩譲って、副次的評価項目は複数登録できるんだから、重症化率も入れるべきだろ!

なお、進捗状況は「募集中」だそうです。ウイルス陰性化率だけでなく、重症化を含めた患者中心のアウトカムについても検討し、有意差がつこうとつくまいときちんと結果を発表していただけることを期待しています。有意差を認めなかった研究が失敗なのではありません。研究の目的となった臨床的疑問に対して何も答えが得られなかった研究が失敗です。「この方法はどうやら効果がない(少なくとも有意差を認めるほどは効果は大きくない)」といったことが新しく判明することも研究の成果です。


「過剰診断とは治療不要の病気を診断すること」と説明しないほうがいいかもしれない

がん検診の文脈で広く受け入れられている過剰診断の定義は「治療しなくても症状を起こしたり、死亡の原因になったりしない病気を診断すること」である。この定義では、治療が必要かどうかには触れられていないが、治療しなくても症状や死亡の原因にはならないのだから、当然、治療は不要だ。そのため、「過剰診断とは治療が必要ではない病気を診断すること」と説明されるときがある。この説明でも間違ってはいないが、ときに誤解を招きうる。

有効ながん検診でも、がんや前がん病変と診断された中には一定の割合で過剰診断が含まれる。たとえばマンモグラフィーによる乳がん検診では、検診で発見・診断されたがんの20~30%が過剰診断、つまり、治療しなくても症状や死亡の原因にはならないものだ。しかし、実際には検診で診断された乳がんはほぼ全例治療されてしまう。なぜなら、診断した時点ではどの乳がんが過剰診断かどうか、区別できないからだ。過剰診断かどうかを治療前に完全に区別できる技術があれば、過剰診断ではない乳がんだけを治療すればいいのだが、現時点ではそのような技術はない。一定の割合で過剰診断が含まれることを承知の上で、すべて治療するしかない。

つまり、検診で発見・診断された乳がんは、一定割合で過剰診断が含まれるが、「治療の必要がある」。この論理を十分に理解していないと、「検診で発見・診断された乳がんは治療の必要がある」のだから、「検診で発見・診断された乳がんは過剰診断ではない」という誤解に結びついてしまう。

乳がんは診断されるとほぼ全例治療されてしまうが、子宮頸がん検診で発見された子宮頸部異形成(子宮頸部上皮内腫瘍)はそうではない。子宮頸部異形成が浸潤子宮頸がんに進行すると、命を落としたり、そうでなくても子宮全摘術のような侵襲性の高い治療を受けなければならなくなる。円錐切除術などの子宮頸部の局所切除で浸潤がんへの進行を予防できるが、そのような治療は多かれ少なかれ痛みや出血を伴うし、治療後に早産のリスクが高まる。

子宮頸部異形成は軽度、中等度、高度と分類でき、軽度異形成(CIN1)であれば治療はされずに経過観察(積極的監視)されるが、高度異形成(CIN3)は子宮頸部の局所切除が必要とされる。中等度異形成(CIN2)は国によって治療されたりされなかったりだが日本では経過観察されることが多い。
この情報だけで、高度異形成であっても過剰診断が多そうだ、ということはお分かりいただけるであろう。過剰診断である確率はグラデーションだ。中等度異形成が経過観察でも大丈夫とされているのに、高度異形成になったとたんに過剰診断である可能性が非常に低い、なんてことはありそうにない。実際のところ、高度異形成の過剰診断の割合は約50%~80%と推定されている*1。つまり、治療を要するものに限っても子宮頸部異形成の半数以上は過剰診断である。「治療が必要だから過剰診断ではない」とは言えない。切除した病理組織を詳しく調べても、ガイドラインに沿って適切に対応しても、過剰診断ではないとは言えない。過剰診断とはそういうものである

仮の話として、子宮頸部異形成の治療を行っている臨床医が、「過剰診断を裏付けるような術後病理結果は出ていない」「過剰診断や治療にならないよう様々な基準をクリアした上で手術が行われている」などと学会で発表したとして、その医師はがん検診で広く受け入れられている過剰診断の定義について理解していないだけだ*2。査読がない学会や査読の緩い医学雑誌に発表はできても、一定のレベル以上の医学雑誌にはその主張が掲載されることはない。治療を受ける患者さんに対して適切な情報提供がなされているかもきわめて疑問だ。

残念ながら、過剰診断の定義をよく理解していない医師はまだまだいる。そのような医師は、過剰診断ではないかという指摘を、医療過誤の告発であるかのように受け取る。そのため「この症例は治療が必要であったがゆえに過剰診断ではない。診断・治療は適切であった」という的外れな反論をしてしまう。しかし、「過剰診断について議論することは良い科学であり、過誤の告発ではない」*3。私は良い科学を目指したい。徐々にだが過剰診断についての理解は進んでいるように感じる。このブログでの情報提供が状況改善に微力なりとも貢献していることを願う。


*1:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10037103/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068430/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18407790/

*2:もしくは世界中の専門家がまだ誰も知らない、過剰診断がどうかを区別する魔法のような技術を開発したか

*3:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28765855/