NATROMのブログ

ニセ医学への注意喚起を中心に内科医が医療情報を発信します。

「ファーストペンギン」って海に突き落とされる奴じゃないんだ…

最近、「ファーストペンギン」という言葉をよく聞く。ペンギンの群れの中で、天敵がいるかもしれない海の中に最初に飛び込む個体のことで、リスクをとって挑戦する勇敢な行為を称えるポジティブな意味合いを持つ。だが、私はファーストペンギンという言葉からは異なる意味を連想してしまうのだ。

イギリスの生物学者、リチャード・ドーキンスは、「利己的な遺伝子」という著作において、生存競争に勝って生き残る遺伝子の性質は利己的であることを論じている。個体レベルの行動は利己的なこともあれば利他的こともあるが、利己的な行動の一例として、ドーキンスは海に飛び込むのをためらうペンギンの例を挙げている。


南極のコウテイペンギンで報告されているひきょうな行動についてなら、おそらくだれでも[利己的な行動だと]ただちに同意できるであろう。このペンギンたちは、アザラシに食べられる危険があるため、水際に立ってとびこむのをためらっているのがよく見られる。彼らのうち一羽がとびこみさえすれば、残りのペンギンたちはアザラシがいるかどうかを知ることができる。当然だれも自分がモルモットになりたくはないので、全員がただひたすら待っている。そしてときどき互いに押しあって、だれかを水中につきおとそうとさえするのである。

ファーストペンギンという言葉からは、群れのメンバーから突き落とされた個体をどうしても私は連想してまうのだ。最初に水中に入ったペンギンは、魚を食べることはできるであろうが、別に独り占めできるわけではない。アザラシがいないことが確認できれば、他のペンギンたちも次々と飛び込むであろう。人間のビジネス社会と違って、リアルのファーストペンギンはハイリスクローリターンなのだ。だからこそ、どのペンギンもファーストペンギンになりたがらないのである。

こうしたペンギンの利己的行動はそこそこ知られていると思っていた。というのも、かつて「高校教師」というテレビドラマで紹介されていたからだ。桜井幸子が演じる女子高生が真田広之が演じる高校教師に電話で「ペンギンの話が聞きたい」とか言うわけですよ。ペンギンの群れが押し合いへし合いして天敵がいるかもしれない海に他の個体を突き落とす話だけどな。みんな覚えていないの?森田童子が主題歌を歌っていたあれだよ。

いま、改めて調べてみたら、ドラマの「高校教師」は1993年放送、つまり30年前だった。公衆電話からかけていて、10円玉入れて「あと3分話せる」とかやっていた。そりゃあ、覚えていないよねえ。

ABO式血液型の遺伝様式をめぐる2つの仮説

オーストリアのカール・ラントシュタイナーによってABO式血液型が発見され、輸血医学の基礎が築かれたことは有名だ。1930年にラントシュタイナーはノーベル医学・生理学賞を受賞した。輸血の歴史については

■「血液は生理食塩水で代用できるから輸血は必要ない…」そんな荒唐無稽なデマの裏事情を医師が解説 動物の血を輸血した昔から、人の血を安全に輸血できるようになった今まで | PRESIDENT Online(プレジデントオンライン)

に書いた。輸血とは直接は関係ないが、ABO式血液型の遺伝様式が決定された歴史も興味深い。私は、もう20年以上も前、大学院生のころにはじめて知ったのだが、じつにエレガントに問題を解決しており、いつかこの話を書きたいと思っていた。ただ、数式がたくさん出てくるこの話は難解だが、個人ブログだし、少しぐらい難しくてもいいだろう。細かい数式はわからなくてもなんとなく雰囲気を感じていただければ幸いである。

ABO式血液型の発見は1901年ごろ。血液型が遺伝することは1910年ごろには知られていたが、ABO式血液型の正しい遺伝様式がドイツの数学者Bernsteinによって示されたのは1924年だったそうだ*1。ABO式血液型の遺伝様式を高校生物学で学んだ方もいらっしゃるだろう。ABO式血液型はメンデルが研究したエンドウマメの形質よりも少しだけ複雑である。たとえば、エンドウマメの種子の形は丸いかしわがあるかであり、この表現型は2種類の対立遺伝子によって決まる。一方、ABO式血液型は、A、B、Oの3種類の対立遺伝子によって決まる。一つの遺伝子座に3種類以上の対立遺伝子が存在することを複対立遺伝子といってABO式血液型は代表的な複対立遺伝子の例である*2

1924年までは、ABO式血液型は2つの遺伝子座のそれぞれ2種類の対立遺伝子によって決まるという誤った仮説(「二遺伝子座仮説」)が信じられていた。二遺伝子座仮説では、A抗原とB抗原は2つの独立した遺伝子座によって作られるとする。対立遺伝子Aはaに対して、対立遺伝子Bはbに対してそれぞれ顕性(優性)である。たとえばO型血液型は、2つの遺伝子座において潜性(劣性)ホモ接合である遺伝子型aabbの場合である。表にするとこう。

ABO式血液型の遺伝様式の2つの仮説

誤った二遺伝子座仮説が長らく信じられていた理由は、AB型とO型の両親からAB型やO型の子が生まれたことが観察されたからである。複対立遺伝子仮説が正しければ、AB型(遺伝子型AB)とO型(遺伝子型OO)の両親からは、A型(遺伝子型AO
)とB型(遺伝子型BO)の子が1対1の割合で生まれ、AB型やO型は生まれないはずだ*3。ただ、当時の血液型検査の性能には限界があり、一定の割合で不正確なデータが含まれた。ついでに言えば、申告された父親が生物学的な父親と異なることだってあっただろう。

検査の不正確さや父親の誤認を言い始めたら、正しい遺伝様式なんていつまで経ってもわからないような気もするが、1924年から1925年にかけて、実際に観察された集団の表現型の割合から遺伝子頻度を計算し突き合わせることで二遺伝子座仮説が誤っており複対立遺伝子仮説が正しいことが示された。その証明のプロセスを自分で計算してみたところ、なるほど、実にエレガントであり感動を覚えた。この感動をどうにかして伝えたい。エクセルで自分で計算することをお勧めするが、計算を追っかけるだけでもなんとなく雰囲気はわかるだろう。

集団のサイズが十分に大きくて交配がランダムに行われているといった複数の条件を満たす集団では、遺伝子頻度と表現型の割合に一定の関係が生じる。複対立遺伝子仮説では以下の表のとおりである。

複対立遺伝子仮説における遺伝子頻度と表現型の割合の関係

実際に観察できたのは集団中の表現型の割合であるが、表現型の割合がわかれば遺伝子頻度を逆算できる。ポイントは式は4つできるのに変数は2つしかないところだ。せっかくなので、なるべく正確な日本人集団のデータを利用したい。400万人以上もの日本人のデータによれば、O型29.25%、A型38.65%、B型22.15%、AB型9.95%だった*4

この表現型の割合のデータから対立遺伝子Aの遺伝子頻度p、および、対立遺伝子Bの遺伝子頻度qを計算できるはずだ。いろいろと計算方法はあるが、まずAB型のデータは使わずに計算してみよう。2次方程式の解の公式をつかってゴリゴリ計算もできるが、A型+O型の割合からqを、B型+O型の割合からpを計算するのがスマートである。

A型+O型の割合は0.2925+0.3865=0.679、(1-q)^2=0.679を解くとq≒0.1760となる。同様にB型+O型の割合0.2925+0.2215=0.514、(1-p)^2=0.514を解くとp≒0.2831となる。

次に検算だ。p=0.1760、q=0.2831となったので、この遺伝子頻度からAB型の割合を計算すると0.0997となり、実測値9.95%とほぼ一致する。めでたしめでたし。当り前のような気がするが、それは我々が複対立遺伝子仮説が正しいと知っているからである。

二遺伝子座仮説における遺伝子頻度と表現型の割合の関係

二遺伝子座仮説だとどうか。A型+O型の割合からqを、B型+O型の割合からpを計算できるところまでは同じだ。二遺伝子座仮説だとAB型の遺伝子型はAABB、AaBB、AABb、AaBbの4通り。計算方法はいくつかあるが、対立遺伝子Aを保有(遺伝子型AAまたはAa)かつ対立遺伝子Bを保有している(遺伝子型BBまたはBb)を考えれば、(p^2+2p(1-p))*(q^2+2q(1-q))=0.1560となる。この数字は実測値9.95%からだいぶ違っている。二遺伝子座仮説が誤っているからだ。

遺伝子頻度を利用する方法の利点は、不確かなヒトの親子関係に依存しないことである。また検査の不正確さにも頑健だ。多少は影響するだろうが、全体としては誤差の範囲内に収まる。Bernsteinは、朝鮮半島に住む日本人のデータなどの世界中の集団のABO式血液型のデータを用いて、複対立遺伝子仮説に基づいた遺伝子頻度からの予測値と実測値がよく合うことを示した。

現在は、ABO式血液型を決定する遺伝子が染色体のどこにあり、どのような塩基配列をしているかもよくわかっており、表現型ではなく遺伝子型を直接調べることも可能だ。しかし遺伝子型を調べるどころか表現型の検査にすら一定の誤りがあった時代に、正しいABO式血液型の遺伝様式を示したのがBernsteinの業績である。

*1:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8417988/

*2:と高校生物学の教科書には書いてあったが論文であまり複対立遺伝子という言葉を見ない。というか、一つの遺伝子座に3種類以上の対立遺伝子が存在するのが普通であって、むしろメンデルのエンドウマメのような一遺伝子座に2種類の対立遺伝子しか存在しない古典的な事例のほうが例外的だと思う

*3:現在ではまれな例外としてcis ABや突然変異が知られている

*4:https://www.nature.com/articles/jhg19788.pdf

「線虫がん検査」の感度・特異度は過大評価されている

上部消化管内視鏡やCT検査など、がんの検査には一定の苦痛やリスクを伴うものが多いです。もし、微量の血液や尿でがん検査ができれば素晴らしいことです。すでに商業化されている検査法の一つに尿1滴で15種類のがんリスクがわかると称されているがん線虫検査(N-NOSE)があります。

線虫ががん患者の尿に反応すること自体は事実だとみなしていいでしょう。科学的には興味深い現象で、研究が進むことを願っています。ですが、臨床の現場におけるがん検査の使用に耐えうるほどの性能があるかどうかはわかっていません。とくに、がん検診、つまり無症状の人たちを対象に使用するのは時期尚早です。

まず第一に、がん線虫検査を受けると、受けない場合と比較して、がん死亡率が減少するかどうか検証されていません。付け加えて、がん検診を受けるような集団における検査の性能もわかっていません。検査の性能は、感度や特異度で表されます。感度はがん患者が正しく陽性と判定される割合で、特異度はがんではない人が正しく陰性と判定される割合です。

感度および特異度

HIROTSUバイオサイエンスのウェブサイトでは、感度86.3%、特異度90.8%とされていますが、これはがん患者集団と健常者集団の2つの集団から算出された数字です。一般的に、がん検診を受ける集団という一つの集団を対象にした場合は感度、特異度ともに下がります*1

がん患者集団と健常者集団とを対象にした研究でも感度・特異度はわかるだろうとお思いかもしれません。その通りですが、検査の感度・特異度は、対象となる集団や研究デザインによって変わります。ここでは、説明のために、大腸がん検診のための便潜血検査の感度・特異度を算出する研究について考えてみましょう。

便潜血検査は、便の中に血液が混じっているかどうかで陽性か陰性かを判断します。大腸がんがあってもたまたま出血していなかったり、あるいは出血していてもちょうど便のその部分を検体として採取できなかったりすれば、誤って便潜血陰性という結果になります。逆に、痔出血、大腸炎、憩室出血など、大腸がんでなくても便潜血が陽性になる病気もあります。大腸がんを見つけることを目的とした検査なら偽陽性ということになります。

がん患者集団と健常者集団の2つの集団から感度・特異度を算出してみよう

便潜血検査の感度を算出する方法の一つは、大腸がん患者をたくさん集めて便潜血検査をしてみて、陽性の割合を調べることです。大腸がん患者の診療をしている病院と提携すれば、数十人ぐらいはすぐ集まります。ここで注意が必要なのは、病院に集まる大腸がん患者は無症状とは限らないことです。むしろ、何らかの症状をきっかけに医療機関を受診し、下部消化管内視鏡といった精密検査を受け、大腸がんと診断された患者さんのほうが多いでしょう。一見しただけではわからない少量の出血だけではなく、肉眼的に明らかな下血をきっかけに受診した人も含みます。偽陰性は少なく感度は高くなります。

特異度を算出するには、大腸がんではない人たちをたくさん集めて検査をして、陰性の割合を調べます。ただ無症状というだけでは大腸がんではないと確信できないので、たとえば、下部消化管内視鏡をオプションにした人間ドックを受けて大腸に異常所見を認めなかった健常者の集団を検査します。痔出血、大腸炎、憩室出血などは除外されますので、偽陽性は少なく特異度は高くなります。

がん検診を受ける集団という一つの集団から感度・特異度を算出してみよう

検査を受ける時点では大腸がんだと診断されていない無症状の多くの人たちを対象する別の方法もあります。がん検診を受けるのはそのような人たちですので、がん検診に使いたいならこちらのほうがより実態に合っています。

がん患者の数を知るには、便潜血の結果に関わらず対象者全員に精密検査(下部消化管内視鏡検査)を受けていただくか、一定期間追跡しがんと診断された人の数を数える方法などがあります(参考:■がん検診の「見落とし」を数えるのは難しい)。対象は無症状ですので、当然、病院に集まる大腸がん患者を対象にした場合と比べて感度は落ちます。痔出血や大腸炎の患者も対象に含まれますので、健常者を対象にした場合と比べて特異度も落ちます。

"two-gate design"と"single-gate design"

がん患者集団と健常者集団の2つの集団から感度・特異度を算出する方法を"two-gate design"、一つの集団から感度・特異度を算出する方法を"single-gate design"と呼びます。公的に推奨されているがん検診の感度・特異度の多くは一つの集団から算出した"single-gate design"によります。がん線虫検査を擁護する意見の中に「公的に推奨されている他のがん検診と同じかそれ以上の感度・特異度だ」というものがありますが、がん線虫検査の感度・特異度は過大評価しやすい方法で算出されていることに注意しなければなりません。

がん線虫検査は早期がんでも高い感度を示すと主張されてます。しかし、早期がんなのになぜ、がんと診断されたのかを考えれば、やはり感度が過大評価されている可能性は否定できません。たとえば早期膵がんを考えましょう。がん線虫検査の感度を算出するために集められた早期膵がんは、がん自体の症状はなくても、何らかの理由で早期膵がんを発見できるような精密検査を受けたがゆえにがんと診断された人たちです。たとえば膵のう胞といった良性疾患をフォローされていたなどが考えられます。

もしかすると線虫は、膵がんではなく、併存する良性の膵疾患に反応していた可能性があります。だとすると、がん検診に使用したとき、良性の膵疾患がない早期膵がんは見落としますし、逆に、膵がんがない良性の膵疾患に反応します。それぞれ、感度・特異度が落ちる原因になります。本当に早期がんに対して期待通りの性能を発揮するかどうかは、"single-gate design"による研究を行わなければわかりません。

がん線虫検査は、がん検診に応用するために必要なフェーズをクリアしていない

がんの早期発見を目的としたバイオマーカー開発のために提案されたガイドラインでは、5つのフェーズが必要とされています*2。がん線虫検査は、その5つのフェーズのうち第2フェーズまでしかクリアしていません。薬やワクチンなら承認に必要な3つのフェーズの第1相試験と第2相試験の中間ぐらいまでしかクリアしていないようなものです。薬やワクチンなら許されないのに、検査は高額な対価を取って顧客に提供されています。

がん検診を受けるような一つの集団における検査の性能を評価するための"single-gate design"は第4フェーズに相当します。がん検診に応用するには第4フェーズをクリアしてもまだ不十分で、検診を受けると、受けない場合と比べて、がん死亡率が低下することを確認する第5フェーズをクリアしなければなりません。公的に推奨されているがん検診はすべて、何らかの研究でがん死亡率減少が確認されています。

臨床試験登録情報を検索した限りでは、現時点で、がん線虫検査の第4フェーズもしくは第5フェーズに相当する臨床試験は行われていませんし、行う計画すらありません。自費診療クリニックではがん線虫検査以外の有象無象の「がんリスク判定検査」が行われていますが、これらの検査についても広く臨床応用するための臨床試験が進んでいるという話は聞きません。

根拠の乏しいがん検査がはびこる構造的理由

こうしたがん検査が行われている理由の一端は、儲かるからです。公的ながん検診を受けたいが敷居を高く感じていたり、あるいは、公的ながん検診だけでは安心できないような人たちが顧客になります。ですが、無症状の人に対するがん検査は害を引き起こします。

偽陽性は、精密検査による経済的負担、身体的負担に加え、精密検査で見落とされているかもしれないという心理的不安をもたらします。これらの害は公的に推奨されているがん検診でも起きますが、がん線虫検査は15種類のがんのリスクがわかるという触れ込みなので、陽性ならば多くの精密検査を受ける羽目に陥るため、偽陽性の害が特に大きいのです。

実際にがんが発見・診断された患者さんは「検査によって利益を得た」と主観的には感じますが、実際のところ、利益があるとは限りません(参考:■過剰診断が多いほど検診から恩恵を受けたと感じる人が多くなる「ポピュラリティパラドクス」)。予後の改善をもたらさないがんの発見は、利益どころか害を及ぼします。

偽陽性でも精密検査を行う医療機関にとっては金銭的利益になりますし、予後を改善しなくてもがんの発見は患者さんから感謝され、口コミでさらに検査を受けたがる顧客が増えるでしょう。端的に言えば、がん検診の誤解を利用して患者の健康を犠牲しつつ医療機関と検査会社が儲かるビジネスです。下手に臨床試験を進めて、想定より感度・特異度が低かったり、がん死亡率減少に寄与しないことが明らかになったりするとヤブヘビです。必要な臨床試験は行わず、患者さんの誤解を放置したままのほうがビジネスには都合がよいのです。

線虫がん検査の開発者の言葉

"single-gate design"や、がん死亡率減少を検証するランダム化比較試験にはお金と時間がかかります。そのため、やむを得ず、今の段階では研究資金を集めるために実験的な検査を提供しているということかもしれません。その場合も、検査の限界や害について十分に情報を提供する義務があるはずです。

がん線虫検査の会社は、「すい臓がん早期発見へ」と称して、「N-NOSE plus すい臓」という商品の提供をはじめました。検査費用は5万~7万円です。2017年にダイヤモンド・オンラインに掲載された■「線虫がん検査」のニセモノ横行に開発者が警告、インチキ医療の見破り方 という記事を読んで、私は感銘を受けました。印象深い部分を引用しましょう。強調は引用者によります。



確かに。2015年に高視聴率をとったテレビドラマ『下町ロケット』(TBS)でも、不公正で意地悪な役人が登場し、誠実な主人公たちの邪魔をしていたし、腕利きドクターの治療を受けるのには、有力者の紹介が必須みたいなイメージがある。「世の中は不公平で、どこかできっと、いい情報は囲い込まれており、自分は知らないだけなのだ」と疑心暗鬼になっている人は多いのかもしれない。しかも、お金持ちや地位のある人の方が、インチキ医療のカモにされているように見える。
 (自分だけは、特別扱いしてほしい。お金は出すから、得したい)という心理こそ、詐欺集団の思う壺なのだ


線虫がん検査は、がん検診を受けるような集団における感度・特異度は不明ですし、検査を受けることでがん死亡率の減少といった利益があるかどうかもわかっていません。害はあり、とくに偽陽性の害は甚大です。こうした検査をわざわざお金を支払って受けることは「インチキ医療のカモにされている」ように、私には見えます。