オーストリアのカール・ラントシュタイナーによってABO式血液型が発見され、輸血医学の基礎が築かれたことは有名だ。1930年にラントシュタイナーはノーベル医学・生理学賞を受賞した。輸血の歴史については
■｢血液は生理食塩水で代用できるから輸血は必要ない…｣そんな荒唐無稽なデマの裏事情を医師が解説 動物の血を輸血した昔から､人の血を安全に輸血できるようになった今まで | PRESIDENT Online（プレジデントオンライン）
に書いた。輸血とは直接は関係ないが、ABO式血液型の遺伝様式が決定された歴史も興味深い。私は、もう20年以上も前、大学院生のころにはじめて知ったのだが、じつにエレガントに問題を解決しており、いつかこの話を書きたいと思っていた。ただ、数式がたくさん出てくるこの話は難解だが、個人ブログだし、少しぐらい難しくてもいいだろう。細かい数式はわからなくてもなんとなく雰囲気を感じていただければ幸いである。
ABO式血液型の発見は1901年ごろ。血液型が遺伝することは1910年ごろには知られていたが、ABO式血液型の正しい遺伝様式がドイツの数学者Bernsteinによって示されたのは1924年だったそうだ*1 。ABO式血液型の遺伝様式を高校生物学で学んだ方もいらっしゃるだろう。ABO式血液型はメンデルが研究したエンドウマメの形質よりも少しだけ複雑である。たとえば、エンドウマメの種子の形は丸いかしわがあるかであり、この表現型は２種類の対立遺伝子によって決まる。一方、ABO式血液型は、A、B、Oの３種類の対立遺伝子によって決まる。一つの遺伝子座に３種類以上の対立遺伝子が存在することを複対立遺伝子といってABO式血液型は代表的な複対立遺伝子の例である*2 。
1924年までは、ABO式血液型は２つの遺伝子座のそれぞれ２種類の対立遺伝子によって決まるという誤った仮説（「二遺伝子座仮説」）が信じられていた。二遺伝子座仮説では、A抗原とB抗原は２つの独立した遺伝子座によって作られるとする。対立遺伝子Aはaに対して、対立遺伝子Bはbに対してそれぞれ顕性（優性）である。たとえばＯ型血液型は、2つの遺伝子座において潜性（劣性）ホモ接合である遺伝子型aabbの場合である。表にするとこう。
ABO式血液型の遺伝様式の２つの仮説 誤った二遺伝子座仮説が長らく信じられていた理由は、AB型とＯ型の両親からAB型やＯ型の子が生まれたことが観察されたからである。複対立遺伝子仮説が正しければ、AB型（遺伝子型AB）とＯ型（遺伝子型OO）の両親からは、A型（遺伝子型AO*3 。ただ、当時の血液型検査の性能には限界があり、一定の割合で不正確なデータが含まれた。ついでに言えば、申告された父親が生物学的な父親と異なることだってあっただろう。
検査の不正確さや父親の誤認を言い始めたら、正しい遺伝様式なんていつまで経ってもわからないような気もするが、1924年から1925年にかけて、実際に観察された集団の表現型の割合から遺伝子頻度を計算し突き合わせることで二遺伝子座仮説が誤っており複対立遺伝子仮説が正しいことが示された。その証明のプロセスを自分で計算してみたところ、なるほど、実にエレガントであり感動を覚えた。この感動をどうにかして伝えたい。エクセルで自分で計算することをお勧めするが、計算を追っかけるだけでもなんとなく雰囲気はわかるだろう。
集団のサイズが十分に大きくて交配がランダムに行われているといった複数の条件を満たす集団では、遺伝子頻度と表現型の割合に一定の関係が生じる。複対立遺伝子仮説では以下の表のとおりである。
複対立遺伝子仮説における遺伝子頻度と表現型の割合の関係 実際に観察できたのは集団中の表現型の割合であるが、表現型の割合がわかれば遺伝子頻度を逆算できる。ポイントは式は４つできるのに変数は２つしかないところだ。せっかくなので、なるべく正確な日本人集団のデータを利用したい。400万人以上もの日本人のデータによれば、Ｏ型29.25％、A型38.65％、B型22.15％、AB型9.95％だった*4 。
この表現型の割合のデータから対立遺伝子Aの遺伝子頻度p、および、対立遺伝子Bの遺伝子頻度qを計算できるはずだ。いろいろと計算方法はあるが、まずAB型のデータは使わずに計算してみよう。２次方程式の解の公式をつかってゴリゴリ計算もできるが、A型＋Ｏ型の割合からqを、B型＋Ｏ型の割合からpを計算するのがスマートである。
A型＋Ｏ型の割合は0.2925+0.3865=0.679、(1-q)^2=0.679を解くとq≒0.1760となる。同様にB型＋Ｏ型の割合0.2925+0.2215=0.514、(1-p)^2=0.514を解くとp≒0.2831となる。
次に検算だ。p=0.1760、q=0.2831となったので、この遺伝子頻度からAB型の割合を計算すると0.0997となり、実測値9.95％とほぼ一致する。めでたしめでたし。当り前のような気がするが、それは我々が複対立遺伝子仮説が正しいと知っているからである。
二遺伝子座仮説における遺伝子頻度と表現型の割合の関係 二遺伝子座仮説だとどうか。A型＋Ｏ型の割合からqを、B型＋Ｏ型の割合からpを計算できるところまでは同じだ。二遺伝子座仮説だとAB型の遺伝子型はAABB、AaBB、AABb、AaBbの４通り。計算方法はいくつかあるが、対立遺伝子Aを保有（遺伝子型AAまたはAa）かつ対立遺伝子Bを保有している（遺伝子型BBまたはBb）を考えれば、(p^2+2p(1-p))*(q^2+2q(1-q))=0.1560となる。この数字は実測値9.95％からだいぶ違っている。二遺伝子座仮説が誤っているからだ。
遺伝子頻度を利用する方法の利点は、不確かなヒトの親子関係に依存しないことである。また検査の不正確さにも頑健だ。多少は影響するだろうが、全体としては誤差の範囲内に収まる。Bernsteinは、朝鮮半島に住む日本人のデータなどの世界中の集団のABO式血液型のデータを用いて、複対立遺伝子仮説に基づいた遺伝子頻度からの予測値と実測値がよく合うことを示した。
現在は、ABO式血液型を決定する遺伝子が染色体のどこにあり、どのような塩基配列をしているかもよくわかっており、表現型ではなく遺伝子型を直接調べることも可能だ。しかし遺伝子型を調べるどころか表現型の検査にすら一定の誤りがあった時代に、正しいABO式血液型の遺伝様式を示したのがBernsteinの業績である。
